Shirley Knight begann ihrer Karriere in den 1950er-Jahren als TV-Schauspielerin. Später war sie auch auf der großen Kino-Leinwand erfolgreich. Für ihre Leistungen in dem Drama "Das Dunkel am Ende der Treppe" (1960) und "Süßer Vogel Jugend" (1962) wurde sie jeweils für einen Oscar als Beste Nebendarstellerin nominiert. Für ihre Rolle in dem Fernsehfilm "Unter Anklage - Der Fall McMartin" (1995) wurde sie mit einem Golden Globe und einem Emmy Award ausgezeichnet.
Auch auf der Theaterbühne konnte Knight Erfolge feiern. 1976 gewann die Darstellerin für ihre Rolle in dem Theaterstück "Kennedy's Children" den Tony Award.